TELOMERASE (PARTE I) Funções, bases genéticas e moleculares – E SUAS IMPLICAÇÕES NAS NEOPLASIAS
13 de novembro de 2008
INTRODUÇÃO
Os avanços científicos alcançados pela genética nos últimos anos trouxeram à tona a existência de uma enzima relacionada ao desenvolvimento humano, mais especificamente à proliferação celular.
A partir das descobertas das funções e bases genéticas e moleculares da Telomerase, discutidas a seguir, estabeleceu-se um nítido vínculo entre essa enzima e o câncer, doença que sempre desafiou nossa evolução científica.
A cada ano, nos Estados Unidos (EUA) mais de um milhão de indivíduos descobrem que são portadores de algum tipo de câncer. Muitos desses tumores podem ser curados.
Entretanto, de acordo com as estimativas da American Cancer Society, o câncer causou, aproximadamente, 564.000 óbitos em 1998, sendo responsável por cerca de 23% de todas as mortes. O medo do câncer, do sofrimento decorrente da doença e do seu tratamento, bem como o benefício limitado para os cânceres mais comuns combinam-se para tornar a prevenção uma prioridade cada vez maior na clínica médica e saúde pública.
Diante disso, é nítido o interesse de cientistas e pesquisadores, e porque não da sociedade como um todo, em determinar tanto o diagnóstico precoce como uma terapêutica efetiva para as neoplasias; e as descobertas acerca da Telomerase sugerem o quão próximos estamos de tal objetivo
FUNÇÕES DA TELOMERASE
A estrutura linear do cromossomo eucariótico permite uma maior rapidez na recombinação e ação do que no cromossomo circular procariótico, promovendo benefícios para geração da diversidade biológica (01).
O telômero é uma importante estrutura presente nas extremidades de todos os cromossomos humanos. O DNA telomérico consiste de 100 a 1000 repetições em tandem da sequência específica TTAGGG. A enzima DNA polimerase, responsável pela replicação do DNA eucariótico, é incapaz de copiar o trecho final do DNA linear telomérico de cada cromossomo (01), com isso a cada divisão são perdidos aproximadamente 100pb (02). Não somente os telômeros protegem o material genético da perda durante a divisão celular, como também servem como um “relógio mitótico”, dizendo para as células a hora de parar a divisão e ir para senescência.
Telomerase
O processo de envelhecimento celular sempre foi um enigma. Muitas teorias têm sido propostas para explicá-lo; recentemente o encurtamento telomérico tem sido proposto como uma das causas para o envelhecimento. A associação entre a senescência celular e o encurtamento telomérico já está bem estabelecida in vitro (03).
O encurtamento telomérico e o consequente envelhecimento celular é evitado na presença de uma enzima especial chamada Telomerase. Seu papel nas células é adicionar bases aos terminais 3’ do DNA molde. Este alongamento do filamento molde permite a síntese ininterrupta do DNA do filamento descontínuo pela atividade normal do complexo DNA polimerase &945;/DNA primase. Em células somáticas normais, não há atividade da Telomerase e os telômeros encurtam-se progressivamente com o aumento das divisões celulares até que ocorre uma parada do crescimento, ou senescência.
As células germinativas e as pluripotentes contêm atividade da Telomerase, mas somente as primeiras têm níveis suficientes da enzima para estabilizar o comprimento do telômero completamente. A ativação da Telomerase em células cancerosas inativa o relógio telomérico, que limita a capacidade proliferativa de células somáticas normais, logo sugere- se que o alongamento do telômero pode ser uma etapa importante na formação de tumores.
Vários cânceres humanos têm sido analisados e uma boa correlação foi estabelecida entre a atividade da Telomerase e a malignidade tumoral. Em muitos casos a atividade dessa enzima tem dado valiosas informações sobre o prognóstico tumoral (04).
BASES GENÉTICAS E MOLECULARES DA TELOMERASE
A Telomerase é composta por um componente de RNA e um componente proteico. A porção RNA da Telomerase humana tem aproximadamente 450 nucleotídeos e possui uma região molde com 11 nucleotídeos que é complementar à sequência telomérica TTAGGG. O componente proteico da Telomerase pode então dirigir a síntese dos telômeros catalisando a adição de desoxirribonucleotídeos às pontas 3’ do cromossomo, usando o componente RNA como molde. O componente RNA da Telomerase, conhecido como hTR ou hTERC, foi identificado em 1995 (05, 06).
A subunidade catalítica (hTERT) da Telomerase humana foi identificada independentemente por grupos diferentes em 1997 (05). O gene hTERT (também conhecido como TCS1, TP2, hTRT, hEST2) codifica uma proteína que contém domínios similares àqueles encontrados em outras transcriptases reversas.
O hTERC está presente em muitos tipos de células e isso significa que a indução da expressão da proteína hTERT é suficiente para restaurar a atividade da Telomerase nas células (05).
Telomerase
Estudos realizados com a levedura Saccharomyces cerevisae sugerem que os genes EST2 e p123, ambos possivelmente vinculados à síntese do sítio catalítico da Telomerase, seriam novas classes de transcriptase reversa, as quais não estariam tão relacionadas com a transcriptase de retrovírus como o HIV (07), que é codificada pela região pol do material genético viral , mas com os transposons (segmentos de DNA que podem se mover no genoma) encontrados em muitas células. Nesse caso, drogas que inibem a enzima do HIV podem não funcionar contra a Telomerase (07).